是否应考虑使用高渗盐水治疗颅内压增高？当前证据和临床实践综述

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是否应考虑使用高渗盐水治疗颅内压增高？

当前证据和临床实践综述

颅内压增高

介绍

尽管神经重症监护取得了重大进展，但颅内压增高 （IH） 仍然是一种危急且可能危及生命的神经系统疾病。IH 定义为颅内压 （ICP） 超过 22 mmHg 持续超过 5 分钟。持续性 IH 可导致脑灌注压 （CPP） 降低，导致继发性脑损伤甚至死亡。渗透疗法是治疗 IH 的基本方法之一，甘露醇 （MNT） 是自 1970 年代以来最常用的药物。在 1990 年代，引入了高渗盐水 （HTS）， 虽然这两种药物目前正在使用，但 HTS 的全球采用有所增加。

最近的儿科创伤性脑损伤 （TBI） 指南推荐 HTS 而不是 MNT。然而，关于其在成人中的使用存在持续的争论，证据水平仍然很低。此外，在韩国，渗透疗法主要以 MNT 为中心。因此，本综述旨在总结 HTS 的效果和最佳用法，以及它与 MNT 的区别。通过这项分析，我们旨在确定最适合各种临床环境中 IH 患者的渗透剂，以确保获得最佳结果。

高渗疗法

通常，脑组织渗透压比血清高约 3 mOsm/L。当 TBI 发生时，脑细胞中由此产生的损伤和炎症会导致离子失衡和渗透压增加。这反过来又会加重脑水肿并导致 IH 的发展。施用高渗剂可显著增加血清渗透压，逆转这种渗透压梯度，使水从脑实质进入血管，从而减少脑水肿并降低 ICP。

理想的目标渗透压和氯化钠水平

对于高渗治疗的明确阈值尚未达成共识。一般来说，建议最大安全渗透压低于 320 mOsm/L，因为超过此水平会损害心脏、免疫和肾功能。 血清钠水平高于 155-160 mmol/L （155-160 mmol/L） 定义为严重的高钠血症，这可能导致潜在的并发症。为避免肾损伤，血清氯化物水平应维持在 110–115 mmol/L 以下。

ICP引导 VS HTS经验性使用

关于 ICP 引导的高渗疗法在改善患者预后方面的疗效的研究产生了不一致的结果，持续的争议阻止了建立 1 类证据来支持其建议。尽管如此，ICP 监测指导的治疗具有多项优势，例如确保一致的治疗策略，减轻个体临床医生决策的负担，并证明患者死亡率和预后都有可能改善。如果没有明确的 IH 证据，不建议常规输注高渗疗法（例如，每 4 小时或 6 小时一次）。根据 IH 证据而没有 ICP 监测，预定的高渗治疗是合理的。

HTS的作用机制

HTS 是指氯化钠浓度高于 0.9%（钠和氯化物的 154 mEq/L）的溶液。临床上使用各种浓度的 HTS，范围从 1.8% 到 30% 盐水，53），最典型的制剂为 3%、5%、7.5%、14.6% 和 23.4%。钠和氯化物以 1：1 的比例结合形成氯化钠，其分子量为 58.44 g/mol（表 1）。 它们主要分布在 3 个主要体液区室，即血浆和间质液，在细胞内液中的存在最少，因此有助于维持血液张力。 氯化钠的渗透反射系数 （RQ） 为 1.0。它们由肾脏排泄，大部分在近端小管中被重吸收（图 1）。

渗透效应

脑水肿是对各种形式的脑损伤的反应，被定义为脑细胞或细胞外间隙内脑水含量的增加。 在健康个体中，主要阳离子（钠和钾）、血糖和血尿素氮决定血清渗透压。由于尿素很容易扩散穿过细胞膜，因此血清钠是影响血清渗透压的主要分子。） HTS 的主要机制是液体的渗透转移。HTS 后，渗透压梯度建立，导致脑水从间质和细胞内间隙转移到血管系统。） 内皮膜的渗透 RQ 为 0.1，而由钠/钾 ATP 酶维持的细胞膜的渗透 RQ 为 1.0。因此，大多数水的运动发生在细胞内成分内。 此外，氯化钠的 RQ 为 1.0，表明它几乎完全被排除在穿过完整血脑屏障 （BBB） 之外。 相反，如果 BBB 被破坏，由于渗透物质泄漏到脑组织中，可能无法发生足够的渗透转移。Wisner 等人 在 1990 年报道，受伤半球的脑水含量没有降低。

血浆扩增和脑微循环

在第一次世界大战期间，HTS 作为一种复苏液而受到关注。后来，在 1980 年代，研究人员证明使用 7.5% HTS 对标准液体或多巴胺没有反应的失血性休克患者进行了成功复苏。 这一发现强调了 HTS 可以用相对较小的容量实现有效的血浆体积膨胀这一事实。支持这一点的是，Rocha-e-Silva 和 Poli de Figueiredo47 年的一项 2005 年研究表明，7.5% HTS 的施用不会导致血浆钠浓度的预期增加，这表明 HTS 的效果不仅仅是简单的钠增加。Mazzoni 等人说明了通过重新分布到血管外隔室而增加血浆容量的模型，包括从红细胞转移到内皮细胞和间质，最终影响组织细胞。这些变化导致 3 个重要的生理变化：红细胞直径减小、内皮管腔大小增加和血液稀释，所有这些都有助于改善脑血流量 （CBF），并对血管平滑肌产生直接的松弛作用。这种血管舒张作用表明在治疗低钠血症性蛛网膜下腔出血患者的血管痉挛方面具有潜在的治疗用途，一些研究已经探讨了这种可能性。

虽然渗透效应是 HTS 降低 ICP 的主要机制，但重要的是要注意，渗透梯度至少需要 20-30 分钟才能形成并导致未受伤的脑组织脱水。因此，在 HTS 给药后观察到的 ICP 立即降低不能仅用渗透效应完全解释。这种快速减少可能是由于血浆容量的快速膨胀。

在大脑自动调节完整的患者中，这种快速的血浆扩增导致脑内血容量的自动调节减少（静脉收缩和静脉血减少），导致 ICP 立即降低。这个过程逐渐减弱，从而可以通过稍后形成的渗透梯度持续控制 ICP。

心血管影响

HTS 促进液体从细胞内间隙动员到细胞外间隙，从而增加有效循环容量并抑制肾素活性。因此，心脏前负荷增加，而全身血管舒张导致后负荷降低。这些影响突出了 HTS 对心血管的影响，特别是对心脏病患者的管理和复苏。） HTS 已被证明可以通过减轻肌细胞水肿直接提高心脏功能，包括心输出量。 此外，在脓毒症患者中，HTS 有助于恢复细胞钙跨膜电位，从而保持心脏收缩功能。 此外，在利尿剂难治性失代偿性心力衰竭病例中，由于长期使用利尿剂导致钠排泄和体水稳定，HTS 和袢利尿剂的共同给药已证明在减轻体重、促进利尿和保持肾功能方面有所改善。

免疫调节剂和抗氧化特性

HTS 的免疫调节作用延伸到炎症级联反应中。HTS 主要影响中性粒细胞和淋巴细胞的功能，并且可以将巨噬细胞从促炎状态转变为抗炎状态。HTS 参与粘附分子表达和细胞因子产生的调节。

多形核 （PMN） 细胞在炎症发作后的几分钟内被迅速募集到炎症部位。PMN 的这种激活会在器官损伤的情况下加剧炎症，导致不必要的组织损伤。例如，在 TBI 患者中，它会导致继发性脑损伤。HTS 通过激活 cAMP 介导的通路来抑制 PMN 细胞活化，这与抑制细胞活化过程有关。此外，HTS 通过调节 TLR-4 信号通路来调节免疫反应。 尽管 HTS 抑制 PMN 细胞的活化和细胞因子的产生，但目前尚不清楚这种作用是否会显著增加临床环境中的感染风险。

淋巴细胞，包括 B 细胞和 T 细胞，在免疫系统中起着至关重要的作用。由于细胞免疫防御受损，T 细胞功能经常受到抑制。实验证据表明，HTS 可减少淋巴细胞凋亡，从而下调炎症并增强免疫反应。 这种作用可能是由细胞 ATP 的释放促进的 IL-2 表达增加介导的，ATP 激活 T 细胞。ATP 释放与泛连接蛋白-1 通道和 CBX 敏感的间隙连接有关，这些通道对 T 细胞功能至关重要。

实验室证据表明，HTS 通过其抗氧化作用减轻炎症过程。如前所述，抑制中性粒细胞活化调节粘附分子、活性氧、内皮素和类花生酸的释放，从而调节氧化应激并影响血管舒缩张力。

与MNT的比较

MNT 的作用机制

MNT 是一种传统上用于临床的高渗剂，来源于甘露糖。它主要存在于细胞外液中，渗透性 RQ 为 0.9，从而限制了其在 BBB 中的通透性。这种受限的通透性有助于产生渗透梯度，促进水从脑组织动员到血管隔室，从而减少脑水肿。

给药后，通过肾脏中的肾小球过滤 MNT。然而，它既不被重吸收，也不沿尿管分泌，导致渗透性利尿。因此，大约 80% 的 MNT 通过尿液排泄。

MNT 主要通过 3 种机制发挥其治疗效果：渗透梯度效应、降低血液粘度和脑血管收缩。 鉴于 MNT 的渗透压为 1,098 mOsm/L，RQ 为 0.9，其给药显着增加了血清渗透压。这种增加有效地产生了渗透压差，进而导致液体从大脑重新分布并减轻病灶周围水肿。 其次，MNT 给药导致血细胞比容和平均红细胞体积立即减少，增强红细胞变形能力。 因此，脑微血管内的 CBF 得到改善。最后，如果自动调节完整，脑动脉会经历血管收缩，这有助于 ICP 的减少。

疗效和安全性比较

MNT 在临床实践中常用于管理 ICP;然而，它也有缺点，包括可能降低血压、心输出量和血容量减少以及肾功能衰竭的风险。HTS 最近作为 MNT 的潜在替代品引起了广泛关注。如上文作用机制部分所述，HTS 有利于控制 ICP，因为它会增加心输出量，不会导致血压降低，并且缺乏利尿作用，从而维持支持 CPP 和 CBF 的血容量。此外，在动物研究中，它与改善脑组织氧合有关  并发挥免疫调节作用。

然而，根据目前的随机临床试验和荟萃分析，HTS 与其他高渗药物相比的临床益处仍未明确确定。2016 年脑外伤基金会指南指出，“比较研究提供的证据不足以支持正式建议”。2019 年 Cochrane 评价也报告了微弱证据表明与 MNT 相比，HTS 对长期神经系统结果几乎没有显着影响。）2021 年发表的创伤性脑损伤患者持续高渗治疗 (COBI) 试验也报告称，在一项涉及 370 名中度至重度 TBI 患者的研究中，没有证据表明与标准治疗相比，HTS 输注对长期神经系统结果有影响。在 2022 年 Gharizadeh 等人对 TBI 的 HTS 进行的荟萃分析中，虽然 HTS 显著降低了 ICP 并有利于预防继发性脑损伤，但它并未显示出神经系统结果、死亡率或 ICU 和住院时间的差异。在 2024 年 Bernhardt 等人在神经重症监护学会发表的荟萃分析中，HTS 并未显示出长期神经系统结果（使用格拉斯哥结果量表测量）、全因死亡率、未控制的 ICP 或住院时间或 ICU 住院时间的显著差异。但是，鉴于来自基础随机临床试验的证据确定性低或极低，阐明具有临床意义的差异仍然具有挑战性。此外，HTS 与严重高钠血症的风险增加有关，这可能是由于持续给予高浓度 HTS 至少 48 小时。肺水肿和反弹现象是与 HTS 相关的潜在并发症；然而，本荟萃分析中纳入的任何试验均未报告这些情况。（表 2）。

临床情况下，可能优先选择一种

在颅内压升高管理中，及时干预对于减轻继发性脑损伤至关重要，治疗剂的选择应基于可用的给药途径和允许最快速输送治疗剂的配方。然而，考虑到 HTS 和 MNT 的不同特点，药物的选择应根据患者的具体临床情况进行量身定制。

长期使用

反弹性 IH 是与 MNT 给药相关的显著不良反应，需要仔细考虑。MNT 的 RQ 为 0.9，表明大约 10% 的给药 MNT 可能泄漏到脑实质中，导致其积聚。该过程最终建立了反渗透梯度，从而加剧了脑水肿。当 BBB 被破坏时，这种积聚尤其明显，阻碍了有效渗透梯度的建立。虽然这种反弹现象可以通过密切监测渗透间隙来缓解，但应避免长时间 MNT 给药（超过 2-3 天）。相比之下，HTS 的 RQ 为 1.0，当 BBB 保持完整时，可以完全排除脑实质。因此，对于需要延长高渗治疗的患者，HTS 可能比 MNT 更有利。但是，当 MNT 逐渐减少时，反弹效应的发生率很少，应将其纳入治疗决策过程。

低血容量和低血压状态

MNT 具有渗透性利尿作用，可减少有效循环容量。血容量的减少可能导致低血压，从而降低 CPP，增加继发性脑损伤的风险。在 15 至 30 分钟内以不超过 0.1 g/kg/min的速度输注 MNT 可最大限度地降低低血压风险，但建议对低血容量患者慎用。

自从 de Felippe 等人首次证明向难治性休克患者注射 50 ml 7.5% HTS 具有血流动力学益处以来，已有 60 多项临床试验研究其在心源性休克、出血性休克、感染性休克和大手术期间的扩容溶液等情况下的使用。这些研究表明，HTS 不仅有利于血浆容量扩充，而且还能快速恢复平均动脉压 (MAP) 并增加心输出量。因此，对于因多发性创伤导致的容量损失很常见的 TBI 患者，HTS 可能有利于维持 MAP 和脑 CPP，从而防止继发性脑损伤。虽然最初有人担心 HTS 引起的快速容量扩张可能会导致失血量大的患者（例如创伤患者）出现凝血病，但对创伤后低血压的广泛实验室研究表明，凝血功能并未发生改变。此外，即使在止血改变常见的心血管手术中，HTS 也不会导致失血量增加或需要额外的血液制品。

高血容量状态

容量扩张是 HTS 给药的一个公认效果。例如，7.5% HTS 输注可在几分钟内使血管内容量增加至输注量的 4 倍。这种快速扩张可能带来风险，包括急性肺水肿和失代偿性心力衰竭，尽管这些风险仍存在争议。因此，MNT 可能因其渗透性利尿特性而成为高血容量患者的首选，这有助于减少液体并减轻肺水肿的风险。

肾损伤风险

随着人口老龄化和慢性肾病 (CKD) 患病率的上升，肾脏并发症已成为高渗治疗中的关键考虑因素。40) MNT 因其可能诱发急性肾损伤 (AKI) 而闻名，这是一种必须始终考虑的风险。MNT 诱发的 AKI 的发病率估计约为 6%–12%。虽然这种情况通常是暂时的，并且在停药后可逆，但它主要是由于过度渗透性利尿和入球小动脉收缩导致的低血容量引起的。高剂量的 MNT 或低血容量会增加肾损伤的风险。因此，在 MNT 给药期间密切监测渗透间隙至关重要。当渗透间隙为 20–55 mOsm/L 时，应谨慎使用 MNT 以避免肾脏损伤，当渗透间隙超过 55 mOsm/L 时不建议给药。

虽然HTS被认为比MNT具有更低的肾损伤风险，但它也不是完全安全的。这种风险主要与过量的氯化物有关，氯化物会降低肾脏传入小动脉的血管张力，降低肾小球滤过率，从而导致潜在的肾功能损害。

因此，对于肾损伤风险较高的患者，如老年人、CKD 患者或低血容量患者，应优先考虑使用 HTS。然而，在高氯血症患者中使用 HTS 时必须谨慎。

高钠血症

Froelich 等人比较了生理盐水和持续输注 3% HTS，并报告称，接受生理盐水的患者中 5% 出现严重高钠血症（血清钠 >160 mmol/L），而接受 HTS 的患者中 33.6% 出现严重高钠血症。同样，Bernhardt 等人在 2024 年进行的荟萃分析发现，在 4 项试验中，HTS 给药显著增加了不良高钠血症的风险（相对风险，2.13；95% 置信区间，1.09–4.17；p=0.03；I2=0%；2 项随机对照试验 [RCT]，386 名参与者）。该分析包括一项 COBI RCT，该试验使用了异常高浓度的 20% HTS 持续输注，这是解释结果时应考虑的一个因素。

MNT 对血清钠浓度有多种影响。MNT 给药后，由于渗透压梯度，血管内水分迅速增加，可能导致短暂性低钠血症。但如果没有充分的容量复苏，继续给药可能会因渗透性利尿和自由水丢失而导致高钠血症。

考虑到这些发现，MNT 可能更适合高钠血症患者。尽管如此，适当的复苏量对于 MNT 治疗期间高钠血症的管理和预防仍然至关重要。

高血糖

持续给与MNT可导致持续渗透性利尿，这可能会加剧脱水并恶化高血糖和高渗状态。因此，对于老年糖尿病患者或液体摄入受限的患者，应将HTS视为高渗治疗的首选方案。

HTS给药

HTS 浓度的选择取决于临床情况，3% 通常用于常规治疗，而更高的浓度（如 23.4%）可快速降低 ICP。在韩国，23.4% 的浓度不可用，使用的最高浓度为 11.7%。对于 ICP 控制，典型的 23.4% 剂量 30 mL（0.5 mL/kg）相当于 60 mL（1 mL/kg）的 11.7%。当使用 11.7% 盐水时，重要的是将其输注几分钟以防止血压反常降低。对于 3% 盐水，建议剂量为 200-500 mL 或 4 mL/kg，输注时间 15-30 分钟。如果 HTS 未达到所需的 ICP 降低效果，则可以顺序或同时使用 HTS 和 MNT 的组合，以达到最佳 ICP 控制效果。然而，这些联合疗法的疗效和安全性尚未得到充分证实。

由于存在静脉炎的风险，通常建议进行中心静脉输液；然而，紧急情况下可以考虑进行外周输液。

其它高渗溶液

HTS 的主要缺点是高氯血症，这促使人们在研究中探索替代药物，例如 ACETatE 试验。该试验比较了 23.4% NaCl（30 毫升）和 16.4% NaCl/醋酸钠（50 ml），发现两者在降低 ICP 方面同样有效，醋酸盐组的氯化物负荷较低，AKI 发生率较低。在韩国，由于没有 NaCl/醋酸钠，因此使用 11.7% NaCl（40 ml）和 20 mEq 醋酸钠（60 ml）的混合物。由于醋酸钠稀有，碳酸氢钠是一种实用的替代品。8.4% 碳酸氢钠的渗透压约为 2,000 mOsm/L，相当于 HTS，合适剂量为 80-100 ml。Bourdeaux 和 Brown 的一项研究发现，在 30 分钟内输注 85 ml 8.4% 碳酸氢钠对降低 TBI 后的 ICP 同样有效。

结论

高渗疗法在 IH 治疗中起着关键作用，其中 HTS 和 MNT 是关键药物。HTS 不仅可以显著降低 ICP，还可以帮助扩张体积并增加心输出量，有利于维持 CPP，从而在预防继发性脑损伤方面发挥重要作用。因此，了解 HTS 的具体优势及其与 MNT 的适当使用对于优化 IH 治疗中的患者结果至关重要。

来源：Mark. Should Hypertonic Saline Be Considered for the Treatment of Intracranial Hypertension? A Review of Current Evidence and Clinical Practices. Korean J Neurotrauma 2024;20(3):146–158

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